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Interacciones inmunosupresores
- 1. I Curso de paciente experto en adherencia al tratamiento inmunosupresor Madrid, 20 de noviembre de 2013 Interacciones de los inmunosupresores
- 4. ¿Qué es una interacción? Respuesta clínica o farmacológica que aparece tras la administración de una combinación de fármacos, distinta de la esperada, cuantitativa o cualitativamente, a partir de los efectos conocidos de cada uno de los fármacos administrados por separado Aparición de una modificación mensurable (en intensidad o duración) del efecto de un fármaco (“objeto”) producida por la administración previa, posterior o conjunta de otro fármaco (“desencadenante”) Situación en la que el efecto combinado de dos fármacos es superior o inferior a la suma algebraica de sus efectos individuales
- 5. Interacciones. No G R A V E D A D son todas iguales Contraindicada Los fármacos están contraindicados para su uso simultáneo Alta La interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención médica para minimizar o evitar efectos adversos graves Moderada La interacción puede agravar la condición del paciente y/o requerir una alteración de la terapia Menor La interacción puede tener efectos clínicos limitados. Los síntomas pueden incluir un aumento de la frecuencia o la gravedad de los efectos adversos pero, en general, no requerirán una alteración importante de la terapia Desconocida La gravedad de la interacción es desconocida
- 6. Interacciones. No C A U S A L I D A D son todas iguales Establecida Estudios controlados han establecido claramente la existencia de interacción Excelente Probable La documentación sugiere plenamente que existe interacción, pero faltan estudios bien controlados Buena Teórica - La documentación disponible es escasa pero las consideraciones farmacológicas han llevado a sospechar de la existencia de interacción Suficiente Existe buena documentación para un fármaco similar Desconocida No existe documentación Desconocida D O C U M E N T A C I Ó N
- 7. Interacciones. Hay factores que favorecen su aparición Dependientes del Fármaco Dependientes del Paciente Características físico-químicas Automedicación Dosis del fármaco Edad avanzada Fármacos con elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas Enfermedades crónicas de curso inestable Utilización de inductores o inhibidores enzimáticos Enfermedades cuyo control depende esencialmente de un tratamiento farmacológico Fármacos de estrecho margen terapéutico Fármacos utilizados en situaciones clínicas de alto riesgo Características farmacocinéticas Insuficiencia renal y hepática graves Características farmacodinámicas Aparición de enfermedades intercurrentes que requieren la aplicación de un nuevo tratamiento sobre otro ya instaurado
- 8. Existen distintos M E C A N I S M O tipos de interacción Farmacéuticas (físico-químicas) Incompatibilidades físico-químicas que, en general, se producen fuera del organismo (en gotero o jeringa) e impiden diluir un fármaco o mezclar dos o más fármacos en una misma solución Farmacocinéticas Los procesos de ADME de un fármaco resultan modificados por la administración concomitante de otro u otros Un fármaco causa una alteración en la relación concentración-efecto de otro cuando se administran conjuntamente. La expresión clínica se Farmacodinámicas traduce en forma de potenciación (interacción de carácter aditivo) o disminución (interacción de carácter antagónico) del efecto de alguno de los fármacos implicados
- 9. Potenciales interacciones Absorción (A) Distribución (D) farmacocinéticas • Quelación • Modificaciones en el pH gastrointestinal • Modificaciones en la movilidad gastrointestinal • Destrucción de la flora bacteriana • Cambios en el metabolismo intestinal (glicoproteína-P) • Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas • Limitación de la entrada del fármaco en su biofase por transporte activo (glicoproteína-P y otros transportadores de fármacos) Metabolismo • Inducción enzimática • Inhibición enzimática (M) Excreción (E) • Excreción biliar (inhibición o inducción de transportadores en la membrana del hepatocito) • Excreción renal Competición por la secreción tubular activa Cambios en el pH urinario Cambios en el flujo sanguíneo renal
- 11. Potenciales interacciones farmacocinéticas INHIBICIÓN DEL METABOLISMO Cp Riesgo: toxicidad Aparición: muy rápida t
- 12. Potenciales interacciones farmacocinéticas INDUCCIÓN DEL METABOLISMO Cp Riesgo: ↓ efectividad Aparición: lenta (1-2 semanas o más) t
- 14. Este es el escenario Años Días, semanas, meses Técnica 1950s - 1970s SUPERVIVENCIA Fármacos CsA 1980s UTILIZACIÓN DE RECURSOS Fármacos, etc... TAC, MMF 1990s SRL 2000s HRQOL ANÁLISIS ECONÓMICOS HRQOL Medidas biológicas Continuidad de los cuidados Cuidados agudos Paciente Décadas Grupos de pacientes Poblaciones
- 15. Este es el escenario - Reducción duración estancia hospitalaria - Aumento de la supervivencia - Tratamiento inmunosupresor a largo plazo * Tratamiento combinado * Rango terapéutico estrecho * Interacciones con otros fármacos * Interacciones fármaco-alimento * Efectos adversos - Riesgo de infección ÁMBITO EXTRAHOSPITALARIO - Calidad de vida * Tratamientos asociados (tratamiento o profilaxis) - Patologías asociadas: diabetes, hipertensión, hiperlipemias, osteoporosis... * Tratamientos asociados
- 16. Este es el escenario - Tratamiento inmunosupresor a largo plazo * Tratamiento combinado * Rango terapéutico estrecho * Interacciones con otros fármacos * Interacciones fármaco-alimento * Efectos adversos - Riesgo de infección El paciente externo es el responsable único de la toma de sus medicamentos * Tratamientos asociados (tratamiento o profilaxis) - Patologías asociadas: diabetes, hipertensión, hiperlipemias, osteoporosis... * Tratamientos asociados
- 17. Este es el escenario Complejidad y elevado riesgo de morbilidad farmacoterapéutica El paciente externo es el responsable único de la toma de sus medicamentos
- 18. Este es el escenario • No hay control de conservación, administración o monitorización de efectos de los medicamentos por personal sanitario • Elevada probabilidad de que algunos PRM y/o EM alcancen al paciente • Impacto de los PRM y/o EM por el intervalo entre consultas médicas y entre visitas a la UFPE
- 19. Inmunosupresores en fase de mantenimiento
- 20. Riesgo elevado de interacciones - Población de riesgo elevado • Medicamentos de rango terapéutico estrecho • Múltiples medicamentos/día • Múltiples dosis/día • Tratamientos crónicos - Distintos tipos • Interacciones farmacocinéticas • Absorción • Metabolismo (CYP-450) • Interacciones farmacodinámicas • Interacciones entre medicamentos • Interacciones con alimentos • Interacciones con productos naturales
- 21. Riesgo elevado de interacciones Nefrotoxicidad aguda y crónica, neurotoxicidad, HTA, dislipemia, hipertrofia gingival, hipertricosis Neurotoxicidad, diabetes, hipertensión, nefrotoxicidad Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, leucopenia y trombocitopenia, proteinuria Hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia, leucopenia y trombocitopenia Leucopenia y anemia, trastornos gastrointestinales Trastornos gastrointestinales, reacciones de hipersensibilidad, mielosupresión
- 22. Riesgo elevado de interacciones
- 23. Riesgo elevado de interacciones CICLOSPORINA - Inductores CYP3A (1) Inhibidores CYP3A (2) Fcos que ↑ absorción (3) Fcos que ↓ absorción (4) - Fcos que potencian nefrotoxicidad (5) Fcos que potencian neurotoxicidad (6) Fcos que potencian hiperplasia gingival (7) Fcos que potencian hiperkalemia (8) Minoxidilo (9) TACROLIMUS - Antiácidos Inductores CYP3A (1) Inhibidores CYP3A (2) - Fcos que potencian nefrotoxicidad (5) Fcos que potencian hiperkalemia (8) (1) Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, corticoides, barbitúricos, hipérico... (2) Macrólidos, azoles, clotrimazol, antagonistas del calcio, midazolam, danazol, ritonavir, indinavir, etinilestradiol, amiodarona, alopurinol... (3) Cisaprida, metoclopramida, cimetidina, famotidina, omeprazol... (4) Fenitoína, octreótido (5) AMG, AnfoB, cotrimoxazol, aciclovir, cidofovir, foscarnet, colchicina, IECAs... (6) Imipenem/cilastatina, glucopéptidos (7) Fenitoína, antagonistas del calcio (8) IECAs, diuréticos ahorradores de K (9) Excesivo crecimiento capilar
- 24. Riesgo elevado de interacciones SIROLIMUS, EVEROLIMUS - Inductores CYP3A (1) - Inhibidores CYP3A (2) (1) Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, corticoides, barbitúricos, hipérico... (2) Macrólidos, azoles, clotrimazol, antagonistas del calcio, midazolam, danazol, ritonavir, indinavir, etinilestradiol, amiodarona, alopurinol...
- 25. Riesgo elevado de interacciones MICOFENOLATO DE MOFETILO, MICOFENOLATO SÓDICO - Antiácidos Aciclovir (10) Colestiramina - Fármacos mielodepresores (11) (10) Competición por la secreción tubular (aumenta la toxicidad) (11) Ganciclovir, alopurinol, cotrimoxazol, azatioprina, dapsona, linezolid, pentamidina, sulfamidas
- 26. Riesgo elevado de interacciones CORTICOIDES
- 27. Riesgo elevado de interacciones En un paciente trasplantado, la toxicidad por fármacos se debe más a menudo a interacciones farmacológicas que a efectos adversos de un medicamento individual
- 28. Los estudios PK son escasos y aportan pocas evidencias Las interacciones de un determinado fármaco no se pueden extrapolar al resto de la misma clase, ya que pueden tener perfiles PK muy diferentes El metabolismo de los fármacos vía CYP450 depende, al menos en parte, de polimorfismos genéticos que hace que las interacciones sean aún más impredecibles
- 30. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS INHIBICIÓN DEL METABOLISMO Riesgo: toxicidad, inmunosupresión excesiva Aparición: muy rápida Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS Producido por: ACICLOVIR CEFTRIAXONA CIPROFLOXACINA CLORANFENICOL CLOROQUINA CLOTRIMAZOL FLUCONAZOL INHIBIDORES DE LA PROTEASA ISONIAZIDA ITRACONAZOL KETOCONAZOL MACROLIDOS METRONIDAZOL POSACONAZOL TELITROMICINA VORICONAZOL POSACONAZOL (SIROL) VORICONAZOL (SIROL)
- 31. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS INDUCCIÓN DEL METABOLISMO Riesgo: rechazo Aparición: lenta Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS Producido por: COTRIMOXAZOL EFAVIRENZ ISONIAZIDA NEVIRAPINA RIFABUTINA RIFAMPICINA
- 32. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS… AZOLES Uso muy frecuente en TPH y TxOS Son metabolizados por y/o sustratos de diversos isoenzimas del complejo cit-P450 y/o glicoproteina-P Interacciones muy frecuentes con muchos fármacos utilizados en el paciente trasplantado (no solo inmunosupresores) La utilización de azoles prácticamente garantiza la aparición de alguna interacción
- 33. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS… AZOLES Con inmunosupresores Riesgo de INMUNOSUPRESIÓN EXCESIVA Y/O TOXICIDAD MAGNITUD Y DURACIÓN variable • No es un efecto de clase • Variaciones según la combinación azol-inmunosupresor • Elevada variabilidad interindividual
- 34. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS… AZOLES Interacciones a nivel de CYP450 CYP3A4 Inhibidor CYP2C8/9 Sustrato Inhibidor FCZ ICZ PCZ Sustrato Inhibidor Sustrato VCZ CYP2C19
- 35. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS… AZOLES FLUCONAZOL Perfil favorable de interacciones (afinidad 1.000 veces superior a CYP en hongos que en mamíferos) ↑ Cp de Ciclosporina (probable), Tacrolimus (establecida), Sirolimus (probable), Everolimus (teórica) Gravedad moderada ITRACONAZOL ↑ Cp de Ciclosporina (establecida), Tacrolimus (establecida), Sirolimus (probable), Everolimus (teórica) Gravedad alta
- 36. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS… AZOLES VORICONAZOL Cmax (13%) y AUC (70%) de CsA Dosis de CsA a 1/2 y monitorizar Cp Cmax (117%) y AUC (221%) de TACROL Dosis de TACROL a 1/3 y monitorizar Cp Cmax (556%) y AUC (1014%) de SIROL Asociación CONTRAINDICADA Grado de interacción con EVEROL no determinado Mejor evitar; si necesario TDM Monitorización estrecha de la Cp al retirar VCZ
- 37. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS… AZOLES POSACONAZOL CICLOSPORINA ↓ dosis CsA un 25%; monitorización frecuente Cp TACROLIMUS ↓ dosis TAC un 33%; monitorización frecuente Cp SIROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis EVEROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis Monitorización estrecha de la Cp al retirar PCZ
- 38. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS EJEMPLO: ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA… ↑ AUC: 4,6 veces ↑ t½: 42,1 ± 11,3 h (previa: 12,0 ± 1,7 h)
- 39. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS EJEMPLO: ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA… ↑ AUC: 70 veces ↑ t½: 196 ± 159 h (previa: 40,7 ± 5,9 h)
- 40. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS EJEMPLO: ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA…
- 41. Vamos a ver algunos ejemplos… INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS EJEMPLO: ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA…
- 43. Interacciones con alimentos Interacción Recomendación AZA No Tomar con alimentos ( ↓ irritación GI) CORT No Tomar con zumos o alimentos semisólidos ( ↓ irritación GI) Sí Tomar con/sin alimentos pero siempre igual (ojo grasas) No administrar con zumo de pomelo Evitar alimentos ricos en K+ Sí Tomar con/sin alimentos pero siempre igual No administrar con zumo de pomelo CsA EVEROL MMF Sí Tomar sin alimentos ( ↓ Cmax, =AUC) TACROL Sí Tomar con/sin alimentos pero siempre igual (ojo grasas) No administrar con zumo de pomelo Sí SIROL Tomar 1 h antes o 2 h después de los alimentos No administrar con zumo de pomelo Evitar alimentos ricos en K+
- 44. Interacciones con productos naturales • Uso frecuente para “mejorar la salud” Percepción como productos inocuos
- 45. Interacciones con productos naturales • Uso frecuente para “mejorar la salud” Percepción como productos inocuos • No siempre referidos por el paciente (no lo creen importante, vergüenza...) • Mecanismos de acción desconocidos Posibles interacciones metabólicas • Falta de estudios farmacológicos (eficacia, RAMs, interacciones) RIESGOS - Interacciones - Efectos inmunomoduladores
- 47. Interacciones con productos naturales EJEMPLOS… Un caso de rechazo agudo de injerto en paciente portadora de un Tx renal posiblemente relacionado a plantas medicinales - Paciente portadora de Tx renal durante 16 años - Tto controlado con AZA y CsA (niveles estables de 100-150 mg/dL) - >10 años sin esteroides - No episodios de rechazo ni complicaciones infecciosas (excepto infección viral durante las primeras semanas post-Tx) - 6 meses antes: cáncer de mama (cirugía, radioterapia y cese de estrógenos) - Síntomas menopáusicos el ginecólogo recomienda suplementos de BLACK COHOSH (Cimifuga racemosa) y ALFALFA - 4 semanas después ↑ creatinina sérica (sin cambios en Cp de CsA) rechazo agudo severo con vasculitis - Tto con Ig antilinfocitaria recuperación parcial de la función renal POSIBLE EFECTO INMUNOESTIMULADOR Light TD et al. Am J Transplant 2003; 3(12): 1608-9
- 49. 1 Evitar el uso de medicamentos que pueden interaccionar • ¿Es realmente necesario? • ¿Existen alternativas que no interaccionan?
- 50. 2 Si es necesario utilizar un medicamento que puede interaccionar con los inmunosupresores, hacerlo de forma adecuada • Se minimizan los efectos agudos • Permite ajustar las dosis de los inmunosupresores de forma más fiable
- 51. 3 Las interacciones medicamentosas entre dos o más fármacos se producen cuando se añade un fármaco a una pauta terapéutica o cuando se retira uno que ya se estaba administrando
- 52. 4 Conocer el perfil de RAMs • De los inmunosupresores • De la medicación concomitante
- 53. 5 Seguir siempre las instrucciones respecto a los alimentos
- 54. 6 Tomar conciencia del riesgo de ingerir productos naturales • Especialmente importante en pacientes trasplantados (dependen de un estado de inmunosupresión para mantener un órgano funcionante)
- 55. 7 Precaución a la hora de aconsejar productos naturales
- 56. 8 Monitorizar regularmente los niveles plasmáticos de los inmunosupresores
- 57. 9 Todo se resume en • Conocer al máximo el tratamiento • Precaución
- 58. 10 Y un último mensaje… • Tranquilidad • Confianza en los tratamientos y en los profesionales sanitarios
- 59. Emilio Monte Boquet Unidad de AF a pacientes externos (UFPE) Servicio de Farmacia. Hospital Univ. La Fe monte_emi@gva.es http://ufpelafe.blogspot.com.es @emiliomonteb / @ufpelafe